Scoperto come OPN3 sopprime MC4R e induce ad assumere cibo

DIANE RICHMOND

NOTE E NOTIZIE - Anno XXII – 22 febbraio 2025.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

La ricerca sulla regolazione ipotalamica dell’equilibrio energetico attraverso il comportamento, sempre di grande interesse per la comunità neuroscientifica, sta fornendo risultati che stanno, poco per volta, ridisegnando il quadro del controllo cerebrale dei meccanismi omeostatici alla base dell’alimentazione e rivelando connessioni con molti altri aspetti della fisiologia animale.

Oggi ci occupiamo della scoperta di un nuovo meccanismo da parte di Hala K. Haddad e numerosissimi colleghi, che hanno rilevato e dimostrato il ruolo di un’opsina non visiva in neuroni ipotalamici studiati da tempo in rapporto alla regolazione delle riserve e della spesa energetica. La prima identificazione di questa proteina avvenne nel cervello, e per questo fu battezzata encefalopsina, ma poi fu rilevata la sua espressione da parte di vari altri tessuti; oggi sappiamo che l’opsina 3 dei mammiferi (OPN3) è un membro dei recettori accoppiati a proteine G della famiglia delle opsine, con sensibilità ambigua alla luce.

Anche se la molecola fu scoperta nell’encefalo, la funzione di OPN3 nel cervello, e particolarmente nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, ha eluso finora gli sforzi sperimentali per una precisa definizione. Ma ora Haddad e colleghi hanno chiarito che questa proteina recettoriale modula la quantità di cibo assunto via MC4R, un recettore cruciale per la regolazione dell’equilibrio energetico e il comportamento alimentare. Infatti, mutazioni con perdita di funzione in MC4R sono la principale causa monogenica di obesità nell’uomo.

I ricercatori hanno accertato che, nei neuroni del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, OPN3 regola la segnalazione MC4R in una modalità dipendente da proteine G e indipendente dalla luce. I risultati dimostrano che OPN3 agisce insieme con MC4R e col canale del potassio Kir7.1 (inward rectifying potassium channel) per regolare sia la segnalazione cAMP sia l’attività di scarica neuronica.

(Haddad H. K. et al., Hypothalamic opsin 3 suppresses MC4R signaling and potentiates Kir7.1 to promote food consumption. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2403891122, 2025).

La provenienza degli autori è la seguente: Division of Biology and Medicine, Department of Neuroscience, Brown University, Providence, RI (USA); Division of Pediatric Ophthalmology, Abrahamson Pediatric Eye Institute, and Science of Light Center, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, OH (USA); Electrophysiology Lab, La Plata, Buenos Aires (Argentina); Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA (USA).

A lungo si è ritenuto che i mammiferi non avessero una capacità di rilevazione e risposta extraoculare alla luce, ma una notevole mole di evidenze sperimentali ha provato il contrario. Basti pensare all’encefalopsina (OPN3), che effettua regolazioni acute luce-dipendente del metabolismo, e alla neuropsina (OPN5) che nella cute determina la foto-sincronizzazione degli orologi circadiani della cute.

Come si è detto, l’opsina 3 (OPN3) è un membro della famiglia dei recettori opsinici accoppiati a proteine G con ambigua sensibilità alla luce, identificata per la prima volta nell’encefalo e per questo denominata encefalopsina. Negli adipociti, OPN3 è necessaria per le risposte alla luce che modulano la lipolisi e la captazione del glucosio; mentre nei melanociti cutanei umani, OPN3 regola la pigmentazione in un processo indipendente dalla luce. Nonostante la prima identificazione nel cervello, i meccanismi funzionali di OPN3 nelle strutture dell’encefalo umano non sono stati bene chiariti fino a questo lavoro condotto da Hala K. Haddad e colleghi, che hanno indagato il meccanismo molecolare della funzione di OPN3 nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo.

Lo studio ha reso evidente che il gene dell’opsina cerebrale, Opn3 è co-espresso con il gene del recettore della melanocortina 4 (Mc4r) in una popolazione di cellule nervose del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, dove regola negativamente la segnalazione cAMP mediata da MC4R in una maniera specifica e dipendente da Gα_i/o. In condizioni di base, OPN3, via Gα_i/o potenzia l’attività del canale del potassio rettificante in entrata Kir7.1. Studi precedenti avevano accertato che questo canale del potassio si chiudeva in risposta all’attivazione mediata da agonisti di MC4R, in una maniera indipendente da Gα_s.

Hala K. Haddad e colleghi hanno rilevato nei topi che Opn3, nei neuroni esprimenti Mc4r, regola la quantità di cibo assunto dagli animali. Questi risultati rivelano la prima conoscenza in termini di meccanismi molecolari della funzione di OPN3 nell’ipotalamo, e scoprono un meccanismo unico mediante il quale OPN3 funziona per potenziare l’attività di Kir7.1 e regolare negativamente la segnalazione cAMP mediata da MC4R, così promuovendo l’assunzione di cibo.

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

Diane Richmond

BM&L-22 febbraio 2025

www.brainmindlife.org

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